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药物肿瘤组织穿透模型的构建与相关表征[范文]

时间:2018-02-21 08:29:49 编辑:知网查重入口 阅读:

第一章 绪论

1.1 基于癌症治疗的研究

癌症是一种发病率较高、较难治愈、发病因素复杂的疾病,化疗是目前主要的治疗手段之一。由于早期癌症的诊断方法的缺乏以及化疗产生的巨大毒性,未来研究重点在于早期诊断和肿瘤靶向治疗,因此特异性、敏感性高的肿瘤标记物的研究就非常重要。近年来,对肿瘤靶向多肽的研究取得了较大的进展。

近年来,国内外已经在这个领域做了很多研究,有一部分新制剂已经成功通过审批并上市。发达国家的抗肿瘤药物已逐渐转变为以靶向抗肿瘤药物为主,主要包括分子靶向药物、单抗靶向抗癌药物以及已有抗肿瘤药物的靶向制剂。美国在2011 年,销售额前四位的抗肿瘤药都是靶向药物,位于前 10 的有 8 种是靶向抗肿瘤药。当前我国还是非靶向药为主,据2009 年我国的抗肿瘤药的市场份额可以看出,前10 中只有一种是靶向抗肿瘤药,而且是第 10。这种现象产生的原因是靶向抗肿瘤药及制剂被国外的制药公司垄断,而且价格很贵。所以,开发有自主知识产权的靶向抗肿瘤药物和制剂,具有非常大的经济和现实意义。

不同作用机制的纳米载体输送药物到肿瘤的示意图

不同作用机制的纳米载体输送药物到肿瘤的示意图

1.1.1 肿瘤

癌细胞脱离了严格的调控机制,显示出了细胞增殖失控和侵袭并转移到机体的其他部位生长的特征,结果破坏了正常的组织和器官的生理功能,癌症是严重威胁人类健康的疾病之一。肿瘤的发生是基因突变逐渐积累造成的。伴随环境的污染,基因突变频率增加,细胞癌变的几率也随着增加。

肿瘤细胞是因为动物体内的分裂调控失效而不断增殖而产生的,目前通常用癌细胞表示恶性肿瘤细胞。良性与恶性肿瘤细胞的最大的不同是恶性肿瘤细胞的细胞间黏着性下降,具有浸润性和扩散性,容易浸润它周围的健康组织,或者能通过血液循环或淋巴途径转移到其他部位并且增值。应用人工诱导技术可培养出恶性程度不同的转化细胞,将恶性转化细胞注入易感染动物体内,往往会形成肿瘤。

肿瘤的发病机理比较复杂,是目前比较难以治愈的疾病之一,化学药物是治疗恶性肿瘤的有效方法,但总有少量癌细胞依然存活,且常常引起肿瘤的复发。近年来,恶性肿瘤的发病率不断提高,如何高效的进行肿瘤治疗的研究也日益增加。

 

1.1.2肿瘤治疗

化疗是治疗恶性肿瘤的主要手段之一,对于一些肿瘤细胞既可以进行局部治疗也可以进行静脉注射全身治疗。中晚期的癌症患者因为癌细胞的扩散,导致手术治疗和放疗很难,经常采用化疗。传统化疗药物缺乏肿瘤选择性,溶解度低从而限制其给药,对人体的毒副作用大,且长期使用产生耐药性,导致治疗效果下降甚至失败。因此研究新的给药途径从而提高靶向性成为近年来研究热点。

腹腔化疗(Intraperitoneal, IP)赋予癌症患者显著的生存益处。然而,一些问题,包括对于一些体积庞大的肿瘤的局部毒性和无效性,禁止它成为一种保健标准。已经开发了载药,聚合物肿瘤渗透微粒(TPM),以解决这些问题。初步研究表明, TPM 提供肿瘤靶向传递并有效对抗卵巢肿瘤规模相对较小(小于 50 毫克)。以聚氧乙烯蓖麻油胶束TPM或紫杉醇治疗相比较,在等毒性剂量,显示,在所有的肿瘤类型中:

(1)在肿瘤中相对于 TPM ,紫杉醇浓度更高(高达 55 倍);

(2)TPM 更有效,包括明显更长的生存率和更高的治愈率;

(3)单剂量的 TPM 和多剂量紫杉醇聚氧乙烯蓖麻油是同样有效的。肿瘤靶向性和优异的抗肿瘤活性的紫杉醇 TPM 适用于小型和大型的腹腔肿瘤,有或没有伴随的癌症。

可以把纳米粒子用作肿瘤药物的载体,穿透肿瘤组织中血管内皮侧间隙并直接进入细胞发挥作用。目前主要限制在于纳米材料制备、生物兼容性以及其在人体内的毒性的研究。通过键合作用,高分子纳米药物载体可以简单地实现表面配体分子的修饰,得到具有靶向性的纳米制剂(纳米导弹),并通过和肿瘤细胞表面的受体或者抗原进行特异性的结合而完成药物的主动靶向运输。这种载体最大的好处在于增加肿瘤细胞对其摄取的效率,很大程度上增加药物的疗效,图(1-1),并且减少化疗过程中的毒副性。

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